β-內(nèi)酰胺酶對抗生素的作用有水解和非水解兩種方式
發(fā)布時間:2022/4/15 點擊次數(shù):1802
β-內(nèi)酰胺酶對抗生素的作用主要有水解和非水解兩種方式。大多數(shù)β-內(nèi)酰胺酶的活性位點具有一個縱行溝狀結(jié)構(gòu),該結(jié)構(gòu)疏松易彎曲,利于底物的結(jié)合??股?beta;-內(nèi)酰胺環(huán)上的羰基碳可以不可逆的結(jié)合在該活性位點處的絲氨酸上,使抗生素β-內(nèi)酰胺環(huán)解開,造成抗生素降解,避免抗生素的檢出。另外一些抗生素如金屬酶,它們是利用二價金屬離子與組氨酸或半胱氨酸結(jié)合,并與抗生素羰基中的酰胺鍵相互作用,抑制抗生素發(fā)揮作用,避免抗生素的檢出。目前國際上研究比較活躍的是超廣譜β-內(nèi)酰胺酶和頭孢菌素酶。
抗生素是對細菌的生存構(gòu)成的選擇性壓力之一,而細菌耐藥則是對該壓力做出的自然選擇。在該壓力作用下,少數(shù)細菌成為“持留菌”并繼續(xù)生長繁殖,“持留菌”被認為是當(dāng)前細菌感染治療無效的主要因素。新近研究逐步揭示了“持留菌”耐藥機制,即“蛋白網(wǎng)絡(luò)”理論的提出,有望使臨床耐藥菌感染的治療獲得突破性進展。β-內(nèi)酰胺酶的產(chǎn)生與自然界微生物生成的β-內(nèi)酰胺類抗生素的刺激有關(guān),與之相關(guān)的抗生素耐藥性繼而產(chǎn)生,因此在發(fā)現(xiàn)和使用β-內(nèi)酰胺類抗生素之前,該產(chǎn)酶菌的耐藥性已經(jīng)存在。日益廣泛而大量的β-內(nèi)酰胺類抗生素的使用,甚至濫用,加速了β-內(nèi)酰胺酶產(chǎn)酶菌耐藥性的形成及復(fù)雜化,以致耐藥菌株不斷增多。其機制除了“持留菌”的因素,還與某些β-內(nèi)酰胺類抗生素誘導(dǎo)產(chǎn)酶菌基因高突變有關(guān);另外,產(chǎn)β-內(nèi)酰胺酶敏感菌株通過外源性質(zhì)?;?和)轉(zhuǎn)座子的橫向傳遞,接受相關(guān)的耐藥基因而耐藥。β-內(nèi)酰胺酶耐藥基因又可聯(lián)合其他類抗生素耐藥基因編碼重組,導(dǎo)致多重耐藥菌株產(chǎn)生,并且其耐藥水平藉此增強。細菌的耐藥水平是多種機制綜合作用的結(jié)果,這一認識解釋了單個抗生素在治療細菌感染時往往無效甚至容易引起耐藥的原因,也是抗生素復(fù)合制劑研發(fā)的理論依據(jù)。細菌的耐藥機制從不同的層次和角度看有不同的解釋,與“蛋白網(wǎng)絡(luò)”理論相區(qū)別的細菌耐藥的經(jīng)典理論因基于細菌與抗生素相互作用的特異性而被視為“靶標(biāo)理論”。